□復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 張文宏 阮巧玲 王新宇 虞勝鐳 喻一奇 劉其會

俗話說，是藥三分毒?？墒牵P(guān)于“藥物性肝損傷”，您了解多少呢？吃藥的您，該如何保護肝臟呢？本期復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科的專家團隊為您講講關(guān)于引起肝損傷的藥物種類，糾正大眾錯誤的觀念，實現(xiàn)在專業(yè)指導(dǎo)下的科學(xué)用藥。

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷就是指在藥物使用過程中，由于藥物及其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損傷。藥物性肝損傷是最常見的藥物嚴重不良反應(yīng)之一，給臨床診療和安全用藥帶來巨大挑戰(zhàn)。

抗生素是“傷肝藥大戶”

也許你覺得藥物性肝損傷離你很遠，但實際上，藥物性肝損傷就在你我的身邊。藥物性肝損傷的發(fā)生率在10萬分之14～19，也許您認為這個數(shù)字看上去并不高，但是由于藥物性肝損傷涉及藥物品種眾多且機制復(fù)雜，很多病例難以明確將肝損傷歸因于藥物，導(dǎo)致報告的病例數(shù)可能只有實際的1/10，大大被低估。

在歐美國家的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，藥物性肝損傷占黃疸住院人數(shù)的3%～5%，占急性肝炎住院病人中的10%，更是急性肝衰竭的最常見病因。作為臨床醫(yī)生，我們可以肯定地說“吃藥傷肝，不是傳說”。作為臨床醫(yī)生，我們見過因為吃藥出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者，也見過出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭不得不做肝移植，甚至死亡的患者。國內(nèi)近期發(fā)表的一項涵蓋308個多中心的涉及29478例患者的大規(guī)?；仡櫺耘R床研究顯示，我國藥物性肝損傷的發(fā)病率為10萬分之23.8，顯著高于國外發(fā)生比例。

引起藥物性肝損傷的藥物被很多人簡單地理解為“西藥”（各類處方或非處方的化學(xué)藥物和生物制劑）。的確，目前已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，其中常見的包括非甾體類抗炎藥、抗感染藥物(含抗結(jié)核藥物)、抗腫瘤藥物、激素類藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥等。當(dāng)大家看到西藥說明書上密密麻麻的有關(guān)藥物不良反應(yīng)的信息，再加上有時醫(yī)生叮囑要定期檢查肝功能，大家對“西藥”造成的藥物性肝損傷還是有一定的認識，也會有所防范。

在美國，藥物性肝損傷最常涉及的藥物品種是抗生素類；抗腫瘤藥在不少患者中可引起轉(zhuǎn)氨酶水平一過性升高，在個別患者中還會引起黃疸，導(dǎo)致嚴重肝損傷（如伊馬替尼、尼洛替尼、硼替佐米、帕唑帕尼和瑞博西尼）。在中國，引起藥物性肝損傷的最常見藥物也是抗生素，但是以抗結(jié)核藥物為主，廣譜抗生素居次，這與美國等發(fā)達國家顯著不同。據(jù)統(tǒng)計，中國藥物性肝損傷中化學(xué)藥和生物藥占73.19%（其中抗結(jié)核藥占21.99%，抗腫瘤藥或免疫調(diào)節(jié)劑占8.34%）。

“感冒藥+酒”會傷肝

在造成藥物性肝損傷的西藥中，尤其值得一提的是對乙酰氨基酚。它是國外引起急性肝衰竭的最常見原因。對乙酰氨基酚是常用的退熱止痛藥物，在很多的感冒藥中都含有該成分。推薦每次的服用量不超過325毫克，然而在常用的感冒藥中，通常一片就含有325毫克，甚至500毫克。服藥前應(yīng)該仔細閱讀藥物說明書，不要盲目增加劑量或加倍服用，推薦每天服用盡量不超過3片。如果連續(xù)服用3天，但癥狀無明顯好轉(zhuǎn)時，應(yīng)停止服用，盡快就醫(yī)。另外，尤其注意在服用對乙酰氨基酚期間不可飲酒，酒精會使得對乙酰氨基酚的肝損傷風(fēng)險成倍增加。

“沒事補一補”當(dāng)心補出大問題

你一定想問，剩下25%的藥物性肝損傷的罪魁禍?zhǔn)资鞘裁茨兀繉嶋H上，這里指的藥物包括傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等。后者的偽裝常常更加隱蔽，無害的外衣容易讓大家放松警惕，造成診斷的延后和疏漏，常常發(fā)現(xiàn)的時候已經(jīng)是重癥。

中國的中藥、草藥、保健品及膳食補充劑使用量巨大，與其相關(guān)的藥物性肝損傷占比為26.81%，這是一個不容忽視的問題。在這里，我們把一些“慣犯”揪出來，希望引起大家的注意。報道較多的有何首烏、菊三七(土三七)，補骨脂，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑。這些中草藥和天然藥物成分復(fù)雜，并且可能在生長、加工、炮制等環(huán)節(jié)上處置不當(dāng)，造成藥物肝毒性增加。告誡購買中藥應(yīng)盡量到大型正規(guī)的中醫(yī)醫(yī)院或中藥店，并遵醫(yī)囑服用。如藥品中含有前文提到的易引起肝損傷的中藥成分，尤其建議在醫(yī)生指導(dǎo)下服用，遠離偏方、土方。不要“沒事補一補，補出大問題”。

“傷肝后再保肝”沒那么容易

可能有人說，一些中藥/補品的毒副作用本來就小，就算不走運真的出現(xiàn)藥物性肝損傷了，停藥后吃點保肝藥，應(yīng)該也沒什么大事。面對藥物性肝損傷，若存在這種觀念，其實很危險。

肝損傷不同于胃腸道反應(yīng)這類副作用，在肝損傷早期，身體基本沒有什么感覺，往往只是精神不好、沒力氣、胃口差等不特異的表現(xiàn)，可能被誤認為是工作勞累而未引起重視。等到小便顏色明顯加深，皮膚鞏膜黃染，這時候肝臟損傷已經(jīng)非常嚴重。

藥物性肝損傷已經(jīng)給全球用藥安全和公眾的健康帶來了巨大的威脅，即使現(xiàn)在醫(yī)療技術(shù)突飛猛進，目前對于嚴重的肝損傷救治成功率仍不足50%。

藥物性肝損傷是不容忽視的健康問題。對藥物性肝損傷缺乏認知和錯誤理解，是導(dǎo)致藥物性肝損傷高發(fā)和延誤治療的關(guān)鍵因素。所以，讓我們一起了解它，正視它，做到既不會盲目用藥，也不非理性拒絕可能引起肝臟損害的藥物，守護我們的肝臟健康！

發(fā)熱、皮疹、解柏油便、意識不清

要警惕藥物性肝損傷

服用藥物后出現(xiàn)肝損傷的癥狀和程度因人而異，有些病情可能較為輕微，病人沒有明顯的不適感，有些患者則可能會迅速出現(xiàn)肝臟功能衰竭，甚至死亡。那哪些癥狀是我們服藥后特別需要關(guān)注的呢？首先，在你服用一種新的藥物、保健品后，所有新出現(xiàn)的癥狀，特別是服藥1個月內(nèi)的都需要特別注意，建議就醫(yī)咨詢。尤其是肝功能損傷的藥物，包括渾身乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便深黃、皮膚及鞏膜變黃、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，都要及時去醫(yī)院就診。如果出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、解柏油便，意識不清、說胡話、皮膚有出血點、昏迷等嚴重表現(xiàn)的時候，需要立即至醫(yī)院急診就診。

誰容易得藥物性肝損傷

藥物性肝損的發(fā)生與藥物種類和服藥個體相關(guān)，任何人在服用特定藥物時都有可能發(fā)生肝損傷。因此，所有服用新藥、保健品的人群均需高度警惕藥物性肝損傷的發(fā)生。在相同情況下，肝臟解毒能力較差的人更容易發(fā)生肝損傷。例如，高齡是藥物性肝損傷的重要易感因素。隨著年齡增長，肝臟的代謝功能減退。老年人經(jīng)常服用多種藥物及保健品，藥物的肝毒性，不同藥物的相互影響的疊加，都可能增加風(fēng)險。兒童發(fā)育未健全也可能導(dǎo)致肝臟代謝藥物能力相對較低，增加肝損傷風(fēng)險。兒童的表達能力差，不易早期發(fā)現(xiàn)，往往家長發(fā)現(xiàn)皮膚變黃時，血檢的肝功能指標(biāo)已經(jīng)非常嚴重。某些藥物與特定人群的肝損傷相關(guān)，比如丙基硫氧嘧啶可以導(dǎo)致孕婦急性重型肝炎，需要特別注意。有基礎(chǔ)肝病的患者，例如慢性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、自身免疫性肝病等，肝臟基礎(chǔ)較差等，發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險也會增加。所以老人、兒童、孕婦、有飲酒史的人群，有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者在服用藥物后都要小心！

服藥多久會出現(xiàn)肝損傷

服用藥物后發(fā)生肝損傷的時間因藥而異，因人而異，短至數(shù)日，長至數(shù)月甚至數(shù)年。但是相對來說，服藥后的兩周至1個月內(nèi)最容易發(fā)生藥物性肝損傷，需要特別警惕新出現(xiàn)的不適感，經(jīng)常到醫(yī)院化驗肝功能等指標(biāo)。

應(yīng)避免“吃”出來藥物性肝損傷

避免“吃”出來的藥物性肝損傷首先要注意“病從口入”，不必要的保健品少吃，治療藥物需要聽從醫(yī)生的囑咐，不要隨意吃。一旦服用藥物，不管說明書有沒有提示肝臟損害，都需要密切觀察有沒有新出現(xiàn)的不適，一旦出現(xiàn)，盡快至醫(yī)院進行檢查。如果是明確有導(dǎo)致肝損傷報道的藥物，例如抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平，降血脂藥物等即使沒有出現(xiàn)癥狀，也應(yīng)該定期到醫(yī)院檢查肝功能。建議第一個月至少檢查兩次，后續(xù)可以逐漸延長檢查時間，直至藥物停用。

凡事都有兩面性，我們絕對不能因為某些藥物有肝毒性而諱疾忌醫(yī)，拒絕服藥，或者私自減少藥量甚至停用藥物，這樣不僅會影響本身疾病的治療，造成不必要的病情反復(fù)，嚴重時甚至可威脅生命。在某些疾病的治療過程中需要使用可能會引起肝損傷的藥物，這時候醫(yī)生會綜合判斷病情的嚴重程度，權(quán)衡利弊，原則是：能停藥的立即停，不可以停的不能停。藥物引起的肝損傷可以在醫(yī)生及患者的密切監(jiān)測下慢慢恢復(fù)，不能因為過于警惕肝損傷而忽略原發(fā)病的治療。

只要我們在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，定時進行肝功能的檢查，一定能保護我們的肝臟。

用藥壞習(xí)慣你有嗎

為了解普通民眾對藥物性肝損傷的認識程度以及平時生活中的用藥習(xí)慣，我們做了一份問卷調(diào)查。問卷調(diào)查包括線上和線下兩部分，線上問卷回收245份，線下問卷回收120份，總計回收365份問卷。結(jié)果顯示，22.9%的受調(diào)查者長期服用某種藥物中發(fā)生過肝功能異常，4.8%的受調(diào)查者有過因服用某種藥物引起肝損傷而住院的經(jīng)歷，可見藥物性肝損傷的發(fā)生率并不低。

在用藥習(xí)慣方面，當(dāng)身體出現(xiàn)不適，服用某種藥物效果不佳，2.6%的受調(diào)查者會自行增加服藥次數(shù)和劑量；當(dāng)某一次忘記服用藥物時，1.1%的人群會下次將漏服的藥物一起吃完；當(dāng)長期服用某種藥物時，30.2%的服藥者不會定期去醫(yī)院檢測肝功能，說明部分受調(diào)查者的用藥習(xí)慣需要改善和專業(yè)科學(xué)的指導(dǎo)。

對藥物性肝損傷的認識程度方面，18.5%的受調(diào)查者表示從未聽說過“藥物性肝損傷”，53.4%的受調(diào)查者表示聽說過此概念，但是不清楚。關(guān)于藥物性肝損傷的一些誤區(qū)，例如“藥物性肝炎是有傳染性的”“中草藥、保健品是純天然成分，沒有毒副作用”等，近1/4的受調(diào)查者認為是正確的。

養(yǎng)肝護肝需避免六大誤區(qū)

誤區(qū)一：只有有毒的藥物才傷肝

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此也是藥物損傷的主要靶器官。有毒的藥物可以直接損傷肝臟。但是除了藥物本身的毒性，多數(shù)藥物介導(dǎo)的肝損傷也可能由人體對藥物的免疫反應(yīng)造成。因此，并非只有有毒的藥物才會傷肝，普通藥物也有一定概率引起肝臟損傷，并且個體差異也是決定肝損傷發(fā)生的重要因素。

誤區(qū)二：毒性與劑量呈正比，少量使用無妨

如果是藥物直接損傷肝臟，往往可以預(yù)料，且通常與藥物服用過量相關(guān)，這就像是肝臟處于超負荷加班狀態(tài)造成的損傷；但是由免疫反應(yīng)引起的特異性肝毒性，主要是由自身免疫細胞攻擊肝臟引起，往往難以預(yù)料，且與藥物劑量沒有相關(guān)性，個體差異大。

誤區(qū)三：藥物性肝損傷一定出現(xiàn)在用藥后不久

藥物性肝損傷可以急性起病，也可以隱匿性發(fā)作，存在個體差異。藥物性肝損傷通常出現(xiàn)在服用藥物時至服藥后的1個月。臨床上也有患者在服藥后數(shù)月，甚至可以長達半年或者1年后出現(xiàn)肝損傷。這類患者的癥狀隱匿，常常給藥物性肝損傷的判斷造成困難。

如果有明確的可疑肝損傷藥物使用，最簡單且保險的方法就是到醫(yī)院進行檢查，而非自行觀察。常規(guī)肝功能檢查就可以反映肝臟是否存在損傷。

誤區(qū)四：藥物性肝損傷挺常見，不是大事

肝損傷早期或者輕癥者，通常沒有明顯的癥狀，往往只是精神狀態(tài)不好、沒力氣、食欲差等不特異的表現(xiàn)，停用可疑藥物，保肝治療后可好轉(zhuǎn)。如果沒有引起足夠的重視，沒有及時發(fā)現(xiàn)和處理，可能導(dǎo)致癥狀加重為肝衰竭，可能需要肝移植，甚至危及生命。

誤區(qū)五：出現(xiàn)了藥物性肝損傷，保肝藥物用得越多越好

目前尚無證據(jù)顯示，兩種或以上抗炎保肝藥物有更好的療效。對于保肝藥的選擇需要在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下，根據(jù)藥物性肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，切勿盲目跟隨身邊的人或者各種廣告自行選擇藥物。

誤區(qū)六：用食物和保健品代替保肝藥物

迄今并沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實維生素、益生菌、咖啡有保肝作用。如果出現(xiàn)擔(dān)心藥物性肝損傷，請及時就醫(yī)，切不可用這些食物和保健品來替代正規(guī)的保肝藥物。

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藥物性肝損傷七問七答

1問：藥物性肝損傷按類型可以分為幾種？

答：藥物性肝損傷可分為肝細胞性（細胞毒性）損傷、膽汁淤積性或混合性損傷（同時具有肝細胞性損傷和膽汁淤積性損傷特征）。從病程上區(qū)分，若肝臟檢查結(jié)果異常時間小于3個月則認為是急性損傷，若異常情況已存在3個月以上則考慮為慢性損傷。

2問：發(fā)現(xiàn)肝損傷需要立即停藥嗎？

答：原則是能停藥的立即停。藥物性肝損傷的主要治療方法是停用傷肝藥物，但是對于患者原發(fā)病治療至關(guān)重要的藥物，則應(yīng)該立即尋求醫(yī)生的指導(dǎo)，根據(jù)肝損傷的嚴重程度和停藥的風(fēng)險綜合判斷。

3問：如何判斷是不是藥物性肝損傷？

答：用藥后出現(xiàn)的非特異性癥狀（如惡心、厭食、不適、疲乏、右上腹疼痛或瘙癢）可能表明藥物性肝損傷，提示應(yīng)進行藥物性肝損傷評估。醫(yī)生一般會詳細詢問病史，做全面的血液檢查以排除引起肝功能異常的其他原因，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性/代謝性肝病等，并通過肝功能、肝臟影像學(xué)檢查等評估肝損傷的嚴重程度，有時候還需要做肝穿刺活檢。

4問：藥物性肝損傷多久能恢復(fù)？

答：大部分急性藥物性肝損傷患者可在停用致病藥物后完全恢復(fù)；膽汁淤積性損傷患者的黃疸需要數(shù)周至數(shù)月的時間才能消退。慢性肝損傷通常會在停用致病藥物后消退，但這種類型的肝損傷也可能會進展為肝硬化和肝衰竭。膽汁淤積可持續(xù)較長時間，需數(shù)月（超過3個月）才能消退。少數(shù)患者可逐漸進展為肝硬化且無任何臨床疾病表現(xiàn)，最終導(dǎo)致肝衰竭。部分慢性膽汁淤積患者會發(fā)展為膽管消失綜合征。

5問：藥物性肝損傷是否可以逆轉(zhuǎn)？

答：大部分藥物性肝損傷可以逐漸恢復(fù)，應(yīng)隨訪肝功能檢查，直至結(jié)果恢復(fù)正常。若擔(dān)心患者可能正向急性肝衰竭進展，或患者存在慢性肝病征象，或初步評估后仍不明診斷，則應(yīng)考慮進行肝病?？茣\。如果用藥后出現(xiàn)黃疸（膽紅素是正常上限的兩倍以上）且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是正常上限的3倍以上，可能意味著病情嚴重，需要立即住院治療。

6問：藥物性肝損傷有特異性治療方法嗎？

答：臨床試驗幾乎沒有發(fā)現(xiàn)有效的特異性療法。有兩種情況例外：對乙酰氨基酚中毒可使用N-乙酰半胱氨酸治療；丙戊酸過量可使用左旋肉堿治療。盡管糖皮質(zhì)激素可能對有超敏反應(yīng)的患者有一定的治療作用，但它對大部分類型的藥物肝毒性的效益都未經(jīng)證實。對于停藥后仍存在進行性膽汁淤積，或肝臟活檢特征類似自身免疫性肝炎的超敏反應(yīng)患者，應(yīng)該給予糖皮質(zhì)激素治療。

7問：什么情況下需要做肝活檢？

答：若懷疑藥物性肝損傷，但存在需要和其他肝病鑒別，診斷仍不明確或存在慢性肝病的臨床證據(jù)，則應(yīng)做肝活檢，以明確引起肝損傷的真正原因和了解肝臟損傷的程度。凝血障礙的患者可能需要采用經(jīng)頸靜脈途徑進行活檢。