“眼前的黑不是黑，你說(shuō)的白是什么白……如果我能看得見(jiàn)，生命也許完全不同……”一首《你是我的眼》在各類綜藝節(jié)目中常能唱哭全場(chǎng)。有資料顯示，人類接收到的信息90%來(lái)自視覺(jué)，這也是人們最能對(duì)盲人的無(wú)助感同身受的原因之一。

“中國(guó)有800多萬(wàn)盲人，1/3是和視網(wǎng)膜變性疾病有關(guān)，例如視網(wǎng)膜色素變性的人平均30歲就失明了。人生最好的時(shí)候卻看不見(jiàn)了，迫切需求治療?！?月19日—20日，主題為“以干細(xì)胞與基因組學(xué)為基礎(chǔ)的再生修復(fù)與個(gè)性化治療”的香山科學(xué)會(huì)議召開(kāi)，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授陰正勤從醫(yī)生的角度出發(fā)，認(rèn)為尋找最適宜的、更容易進(jìn)入臨床的治療方法是當(dāng)務(wù)之急。

干細(xì)胞治療眼科疾病優(yōu)勢(shì)多

“這是治療前、這是移植干細(xì)胞一周后、這是……”陰正勤展示著大量的臨床治療相關(guān)的圖片，她表示，這是眼科研究最大的優(yōu)勢(shì)，能夠清楚地看到病灶的變化，以及診療的效果。

“眼科確實(shí)很有優(yōu)勢(shì)，視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)非常清晰，從脈絡(luò)膜到神經(jīng)元，每一層都有特定的干細(xì)胞分化，每一層分層都是不同的細(xì)胞種類?！奔又荽髮W(xué)洛杉磯分校教授范國(guó)平說(shuō)，在基因突變致盲上，原因也大多是單基因突變引起的。

也就是說(shuō)，在器官結(jié)構(gòu)、致病機(jī)理等方面眼睛是“透明”的，科學(xué)家不用“盲人探路”地猜測(cè)治療過(guò)程中眼睛發(fā)生了什么，觀測(cè)手段和針對(duì)問(wèn)題都是“清晰而純粹”的。范國(guó)平表示，這也是他做了20多年干細(xì)胞，最終轉(zhuǎn)到眼科研究的原因。

另一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)，是它的某一部分有接納異體干細(xì)胞的能力，范國(guó)平稱之為“相對(duì)免疫豁免”。免疫反應(yīng)是干細(xì)胞移植中不希望看到的，機(jī)體會(huì)認(rèn)為這是“非我”而“奮起反抗”，表現(xiàn)為水腫、化膿等癥狀。而免疫豁免使得異體細(xì)胞的移植有了巨大的希望。

此外，修復(fù)工作對(duì)于治療用干細(xì)胞的需求量很少。范國(guó)平舉例道，黃斑區(qū)基本上幾十萬(wàn)個(gè)細(xì)胞就夠了，而多數(shù)免疫治療都是幾十億細(xì)胞的量級(jí)。

“這些優(yōu)勢(shì)，使得眼科領(lǐng)域很可能是基因治療、細(xì)胞治療能有所突破的領(lǐng)域。”范國(guó)平說(shuō)。

孤獨(dú)的“種子”難在陌生環(huán)境生存

干細(xì)胞被視為是一?！胺N子”，能夠發(fā)芽壯大，但經(jīng)常被忽略的是“種子”也要在適宜的土壤里才能生存。

“難以存活”是中山大學(xué)中山眼科中心教授劉奕志在臨床實(shí)踐中關(guān)注到的重要問(wèn)題?！巴庠葱愿杉?xì)胞進(jìn)入體內(nèi)，實(shí)際上是到了一個(gè)陌生的環(huán)境，水土不服很難讓它們存活下來(lái)?！?/p>

在干細(xì)胞的臨床應(yīng)用中，造血干細(xì)胞的成功經(jīng)驗(yàn)最豐富，一個(gè)重要的原因是，干細(xì)胞環(huán)境沒(méi)有發(fā)生改變。

“實(shí)體器官的情況就不會(huì)這么順利。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將外源干細(xì)胞通過(guò)血管注射、病灶局部注射和膜片移植等方法，轉(zhuǎn)入機(jī)體，細(xì)胞生存率很低，整合率就更低了。”劉奕志說(shuō)，由于免疫排斥、神經(jīng)連接難建立等原因，一些開(kāi)始有效的干細(xì)胞移植方法也很快會(huì)失效；而大量的實(shí)驗(yàn)會(huì)由于外源干細(xì)胞的接入難以“入鄉(xiāng)隨俗”而失敗，例如，有臨床試驗(yàn)利用干細(xì)胞形成心肌細(xì)胞膜片，但植入后不能“心往一處想”，存在心肌異常起搏、節(jié)律異常等問(wèn)題，難以進(jìn)入臨床。

從這些研究現(xiàn)象的積累中，劉奕志意識(shí)到，想要在實(shí)體器官中“另起爐灶”地替換原器官，很難?！拔覀円蔡剿髯⑷胪庠葱愿杉?xì)胞到晶狀體，希望長(zhǎng)出新的晶狀體，但看到的卻是異常分化，晶狀體混濁?！?/p>

大切口破壞，不如小清除留下“火種”

“低等動(dòng)物器官的再生能力啟發(fā)了我們?！眲⑥戎菊f(shuō)，其實(shí)部分成體組織中保留了胚胎期的再生能力，例如皮膚。

眼科醫(yī)生們常在嬰幼兒白內(nèi)障術(shù)后發(fā)現(xiàn)晶狀體周邊能長(zhǎng)出一定透明度的組織，這些不成形的晶狀體更說(shuō)明它們有再生潛能。問(wèn)題是，哪類細(xì)胞暗藏潛能？能不能激發(fā)它，怎樣激發(fā)它？

經(jīng)過(guò)標(biāo)記定位研究，劉奕志團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)有潛能的細(xì)胞是晶狀體赤道部的上皮細(xì)胞。

“白內(nèi)障手術(shù)中造成的損傷，正好損失了大量晶狀體上皮干細(xì)胞，因此很難再生出完整而透明的晶狀體?！眲⑥戎菊f(shuō)。直徑6mm（毫米）的切口，之前是為了避免切不干凈再長(zhǎng)出白內(nèi)障，卻也犧牲了再生“火種”。

找到了癥結(jié)，劉奕志團(tuán)隊(duì)建立了一種新方法，將手術(shù)切口縮小為常規(guī)術(shù)式的六分之一，并引導(dǎo)切口由視軸中央移向囊膜邊緣，使得新生晶狀體覆蓋視野的中心區(qū)域。臨床研究表明，新方法施行手術(shù)后患兒視軸透明、眼底清晰。術(shù)后6個(gè)月，可觀測(cè)到原位再生出透明的晶狀體。

無(wú)倫理爭(zhēng)議、無(wú)免疫排斥、具組織特異性、原位有序排列、容易整合，晶狀體原位再生因其顯著治療優(yōu)勢(shì)被認(rèn)為是“再生醫(yī)學(xué)迄今為止最好的成就之一”。

為“星星之火”營(yíng)造“燎原”環(huán)境

晶狀體原位再生的成功，其實(shí)難以被其他器官直接復(fù)制。

如果將身體其他器官的病灶理解為敵軍在體內(nèi)攻城略地式的“掃蕩”，“掃蕩”留下的微弱力量可能已無(wú)力“復(fù)燃”。

“星星之火”要燎原，研究人員做了大量研究。輸入“援軍”是方法之一?！把芯勘砻?，外源性干細(xì)胞能夠促進(jìn)內(nèi)源干細(xì)胞的生長(zhǎng)?！眲⑥戎窘忉?，無(wú)論是心臟疾病還是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，都發(fā)現(xiàn)了原有細(xì)胞池增殖產(chǎn)生新的細(xì)胞以及血管和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新生。

劉奕志認(rèn)為，外源性治療促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞再生可能的機(jī)理包括模擬細(xì)胞應(yīng)激、促進(jìn)細(xì)胞物質(zhì)交換及外泌體釋放。物質(zhì)交換也是外源性治療促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞再生的重要機(jī)制之一。

外源細(xì)胞或許并非將自身轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)體組織，而是通過(guò)分泌出能夠刺激內(nèi)源細(xì)胞的物質(zhì)，敦促“土著”壯大。這就好比不派兵直接參加戰(zhàn)斗，而是輸送資金、情報(bào)等。

一門心思地派遣“細(xì)胞兵”，不如通過(guò)基礎(chǔ)研究找到有效要素，前者在臨床治療中會(huì)遇到存活困難、排異反應(yīng)、難以建立連接等困難，后者不只避免了前面的問(wèn)題，還在標(biāo)準(zhǔn)形成、安全性有效性評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制等方面更容易操作。

營(yíng)造微環(huán)境，幫助內(nèi)源干細(xì)胞“韜光養(yǎng)晦”也是有效的方式。劉奕志團(tuán)隊(duì)的研究表明，對(duì)于透明角膜的重建，之前僅移植角膜緣干細(xì)胞難以修復(fù)，而將自體成體干細(xì)胞、基底層干細(xì)胞聯(lián)合移植能實(shí)現(xiàn)重建?？梢岳斫鉃椤鞍峒摇笔降母杉?xì)胞移植。

此外，應(yīng)用新型生物材料是促進(jìn)內(nèi)源性再生的另一有效方法。“這些材料多為可降解生物材料，結(jié)構(gòu)充分模擬組織器官中的細(xì)胞支架，為細(xì)胞的內(nèi)源性再生提供物理支撐?！眲⑥戎菊f(shuō)。

將干細(xì)胞直接移植到損傷部位，雖然看起來(lái)“短平快”，但卻可能因?yàn)楹?jiǎn)單、“魯莽”而忽略干細(xì)胞本身的復(fù)雜性，在干細(xì)胞生物技術(shù)向臨床治療邁進(jìn)的過(guò)程中，迫切需要更多的智慧和策略，規(guī)避它異質(zhì)性、穩(wěn)定性不足等缺點(diǎn)，更大地發(fā)揮干細(xì)胞的“巧勁”。