9月7日，因結腸癌去世的漫威電影《黑豹》主演查德維克·博斯曼的追悼會在美國洛杉磯舉行；因鼻咽癌去世的《新警察故事》導演陳木勝的追思會在9月4日晚舉行……近來，多位知名人士的早逝讓人感到惋惜痛心，同時也帶來很多思考。

隨著腫瘤治療手段的進步，很多腫瘤的5年生存率已非常高，其中就包括結腸癌和鼻咽癌。但值得注意的是，博斯曼和陳木勝在查出腫瘤的時候，都已屬中晚期。時至今日，腫瘤仍然以早期發(fā)現、早期進行手術切除或藥物治療最為有效。

為此，腫瘤的早期篩查顯得尤為重要?！澳[瘤標志物檢查作為一種簡便易行且對人體傷害較小的方法，自1846年本-周蛋白被發(fā)現并應用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療以來，眾多后續(xù)發(fā)現的腫瘤標志物被廣泛應用于腫瘤的篩查、診斷、預后評估、療效監(jiān)測、復發(fā)預測等環(huán)節(jié)?！蹦祥_大學生命科學學院教授張曉東表示，雖然目前腫瘤標志物檢查的敏感性、特異性及穩(wěn)定性還做不到那么完美，但它的確是輔助臨床的“好幫手”。

更多新物質加入腫瘤標志物“大家庭”

腫瘤標志物是在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放或由機體對腫瘤細胞反應而產生的標志腫瘤存在和生長的一類物質。它可以客觀地、特異性地反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進程。在人體的血液、體液、組織或細胞中都可檢測到。

“目前已經命名的腫瘤標志物達100多種?！睆垥詵|介紹，臨床上比較常用的有肝癌腫瘤標志物甲胎蛋白AFP，肺癌腫瘤標志物CA211、NSE，消化道腫瘤標志物CA199、CA242，胃癌腫瘤標志物CA724，女性腫瘤標志物CA125，男性腫瘤標志物PSA、PAP等。

“這100多種標志物又分為胚胎抗原、糖類蛋白、腫瘤相關酶、激素、細胞角蛋白等幾大類。像CA開頭的都屬于糖類抗原，PSA、NSE屬于腫瘤相關酶，AFP則屬于胚胎性抗原?！睆垥詵|說，近幾年一些新標志物也進入科學家們的研究范疇。microRNA甲基化、環(huán)狀RNA（circRNA）、表觀遺傳分子等都是目前學術界比較前沿的腫瘤標志物。

microRNA是一種由21—22個核苷酸組成的非編碼小RNA，科學家們發(fā)現它在癌組織中異常表達，并且能在體液中穩(wěn)定存在，可作為癌癥的有效生物標記。

環(huán)狀RNA是具有閉合環(huán)狀的特殊結構的非編碼RNA分子，研究人員發(fā)現，不同類型的癌組織具有不同的環(huán)狀RNA的表達譜, 同一環(huán)狀RNA在不同類型的癌組織中的表達情況也不盡相同?！澳壳把芯枯^多的是ciRS-7(CDR1as), ciRS-7在肝癌、宮頸癌和惡性膠質瘤的癌組織中都存在差異性表達。cir-ITCH與食管癌、結直腸癌和肺癌也有著密切關系?！睆垥詵|說。

此外還有使用表觀遺傳分子作為腫瘤標志物，如DNA甲基化。對此張曉東解釋，DNA甲基化會在多種類型癌癥中頻繁發(fā)生，趨于關閉多種抑癌基因的表達。通過檢測DNA甲基化的變化，可推測出患癌的概率高低。而且對于臨床診斷，DNA標志物比RNA標志物更可靠、更穩(wěn)定。

“雖然這些新的腫瘤標志物也存在各自的‘短板’，但它們的出現，拓展了腫瘤標志物的檢測種類。”張曉東認為，未來多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測，將能提高檢測的靈敏性，幫臨床醫(yī)生更早診斷出癌癥。

多項技術為腫瘤精準檢測保駕護航

“腫瘤標志物的準確檢出，離不開檢測技術的發(fā)展，目前已有多項生物技術應用于腫瘤標志物的檢測?！睆垥詵|介紹，這包括化學發(fā)光免疫分析、酶聯(lián)免疫吸附試驗、免疫傳感器、蛋白組學、液體活檢、分子生物學方法等。

“其中化學發(fā)光免疫分析是目前臨床常

用和較為成熟的腫瘤標志物檢測技術，其利用化學發(fā)光物質作為標記物，根據發(fā)光信號的強度來判斷待測物質的量。隨著技術發(fā)展，將電化學技術和化學發(fā)光相結合檢測腫瘤標志物，可提高檢測的特異性和準確性?！睆垥詵|說。

除此之外，酶聯(lián)免疫吸附試驗也是一項臨床上已普及的檢測技術。這一技術將抗原或抗體包被于固相支持物上，將酶標抗原或抗體加入抗原抗體復合物中，通過底物使酶顯色來達到檢測目的。“不同的研究人員會采用不同的酶聯(lián)免疫吸附試驗策略，如使用單克隆或多克隆抗體及嵌合抗體來開發(fā)腫瘤標志物檢測試劑盒?！睆垥詵|介紹，酶聯(lián)免疫吸附試驗不僅適用于對單一分析物的測定，在多個分析物同時存在時，同樣具有良好的適用性。

“除了以上這兩種臨床上常用的檢測技術，免疫傳感器一直備受腫瘤研究者關注和青睞?！睆垥詵|解釋，將特異性免疫反應與生物傳感技術相結合形成的生物傳感器，其生物識別部分來自抗原與抗體的特異性識別和結合作用，通過理化換能器和信號放大裝置將生物信號轉變?yōu)殡娦盘栍糜跈z測。不過目前免疫傳感器大部分處于試驗階段，隨著技術不斷成熟，有望用于檢測腫瘤標志物。

蛋白組學也在近年興起，這種檢測技術以蛋白質為核心，對蛋白質的表達模式和功能模式進行研究。蛋白組學技術具有高通量、微型化、自動化的優(yōu)勢，為腫瘤標志物的研究提供了良好的平臺。“不過這種技術檢測成本昂貴、對技術人員操作要求高，所以目前也沒被應用于臨床。”張曉東說。

腫瘤早篩研發(fā)目標——敏感、特異、穩(wěn)定

“腫瘤標志物的檢測對于早期發(fā)現無癥狀微灶腫瘤、預測預后、療效評價等具有重要意義?！睆垥詵|介紹，X射線、超聲波或者CT等傳統(tǒng)的影像學檢查，當腫瘤直徑小于1厘米時，很難被發(fā)現。但如果進行血清腫瘤標志物檢測，在腫瘤僅1微克大小時，就可以敏感地檢測到相關的腫瘤標志物，所以它比影像學檢查能更早檢測到腫瘤。

“當發(fā)現某種標志物升高，可以進一步進行多種標志物的聯(lián)合檢查。而后再反過來通過更高級別的影像學檢查有的放矢地進行排查，不讓早期腫瘤成為‘漏網之魚’?！睆垥詵|說。

腫瘤標志物檢測，對于腫瘤的鑒別診斷和分期也非常有意義。腫瘤標志物常用于鑒別腫瘤是良性還是惡性。由于血清的腫瘤標志物升高水平和腫瘤大小及惡性程度有關，定量的檢測可以有助于臨床分期和鑒別診斷。

此外，對腫瘤的預后判斷、療效監(jiān)測，檢測腫瘤標志物也非常有意義。“大部分的腫瘤標志物的檢測值和腫瘤治療的效果是相關的，比如手術后，腫瘤標志物的檢測值會明顯下降?！睆垥詵|介紹，腫瘤標志物水平還可以作為腫瘤是否復發(fā)的指標。比如乳腺癌、結腸癌，在初診的時候腫瘤標志物水平可能并不一定很高，但是在腫瘤復發(fā)時會升高。

雖然腫瘤標志物的作用毋庸置疑，但目前為止還沒有哪一種腫瘤標志物的準確率能達到100%。一種腫瘤標志物可能與多種腫瘤相關，可在良性的腫瘤或胚胎組織中存在，也會在身體出現炎癥時升高，甚至正常組織中也存在。由于腫瘤標志物不是100%的特異和敏感，因此檢查結果會出現假陽性或假陰性。此外，任何化驗都存在一定的誤差，而且檢測機器、檢測方法和檢測所使用的試劑都可能不同，這會帶來一定的誤差，甚至也有誤診的可能性。

張曉東表示，不管使用何種材料，使用何種方法，提高檢測的敏感性、特異性及穩(wěn)定性永遠是腫瘤標志物研發(fā)所追求的目標。這需要發(fā)現大量靈敏度或特異性更高的標志物，同時在檢測方法上也要緊跟臨床需求不斷發(fā)展。

目前不同檢測方法均有其優(yōu)勢與不足，如何對不同方法進行整合，提高腫瘤標志物的檢測能力，是研究者們需關注和探索的問題。此外，在腫瘤早期檢出低含量腫瘤標志物，永遠是臨床腫瘤診斷的追求。

“如果未來檢查腫瘤標志物更方便，在家就能檢測出明確的結果，那么腫瘤的早發(fā)現，以及腫瘤治療后防止復發(fā)將成為可能?！睆垥詵|表示，雖然目前還有很多難題需要解決，但是科研人員一直在朝著這個方向努力，相信未來一定會有這樣的技術、產品問世。