3月5日凌晨，國際權威學術雜志《自然》期刊《醫(yī)學遺傳學》發(fā)表了我國學者完成的一項重要研究成果，該研究為一項擴展性無創(chuàng)DNA產前檢測技術（NIPTPlus）覆蓋更多染色體異常疾病找到了強有力的證據(jù)；有望在產前出生缺陷防治工作中，促進擴展性胎兒游離DNA（cfDNA）檢測的臨床應用，使更多染色體異常疾病的產前篩查成為現(xiàn)實。這一研究成果很快得到全球同行的高度關注和認可，引發(fā)了各界對無創(chuàng)DNA產前檢測的重視和期望。

出生缺陷防治——產前篩查是一道重要“關卡”

2012年原衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報告》指出，我國的出生缺陷發(fā)生率約為5.6%，與世界中等收入國家平均水平接近；但由于人口基數(shù)大，每年新增出生缺陷病例總數(shù)龐大,達到約90萬例，已成為影響兒童健康和出生人口素質的重大公共衛(wèi)生問題。中南大學醫(yī)學遺傳學研究中心、中國遺傳醫(yī)學中心主任鄔玲仟教授表示，出生缺陷病種繁多，目前已知的有8000種~10000種，主要由遺傳因素、環(huán)境因素及兩者相互作用引發(fā)。

目前，出生缺陷在發(fā)達國家已成為嬰兒死亡的第一位原因，這一趨勢在我國也逐漸顯現(xiàn)；出生缺陷也是兒童殘疾的主要原因，因治療、殘疾或死亡導致的疾病負擔巨大。根據(jù)2003年的資料測算，我國每年新出生的唐氏綜合征生命周期的總經濟負擔超過100億元，新發(fā)先天性心臟病生命周期的總經濟負擔超過126億元。

鄔玲仟教授表示，嚴重遺傳病是出生缺陷的主要原因，其新生兒發(fā)病率約為2%，主要由染色體異常綜合征（發(fā)病率約為1.6%）和嚴重單基因?。òl(fā)病率約為0.4%）組成。染色體異常綜合征又分為常染色體非整倍體綜合征、性染色體非整倍體綜合征、染色體片段缺失/重復綜合征、染色體微缺失/微重復綜合征。

染色體是細胞核中載有遺傳信息的物質，主要由DNA和蛋白質組成。染色體的完整性對于任何生物來說都極為重要，染色體既不能多也不能少，僅僅某條染色體的一小部分出現(xiàn)異常就可能導致致命的后果。唐氏綜合征就是人類21號染色體由正常的一對變?yōu)?條而導致一種遺傳疾病，也稱21-三體綜合征。攜帶這種染色體異常的患兒，有明顯的智能落后、特殊面容、生長發(fā)育障礙和多發(fā)畸形等，是最為常見的染色體異常導致的出生缺陷性疾病。我國唐氏綜合征發(fā)生率約為14.7/萬，每年新增2.3萬~2.5萬例。

鄔玲仟教授表示，針對胎兒染色體非整倍體的產前篩查技術，主要包括血清學唐氏篩查、無創(chuàng)DNA產前檢測、超聲篩查3種。由于對醫(yī)生的操作技術具有很高要求，僅有少數(shù)大型三甲醫(yī)院能夠開展針對頸后透明帶等進行的超聲篩查，因此前兩種技術成為我國主要的篩查手段。

染色體異常篩查——DNA檢測更接近疾病本質

血清學唐篩是一種通過檢測孕婦血清中的疾病相關蛋白濃度，并結合孕婦的體重、年齡和采血時孕周等因素，計算該孕婦生出先天缺陷胎兒的危險系數(shù)的檢測方法，主要的篩查缺陷包括21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經管畸形。

血清學唐篩的高風險孕婦，需根據(jù)孕周大小選擇絨穿、羊穿、臍穿等穿刺操作，進行最終的產前診斷。鄔玲仟教授表示，盡管血清學唐篩是目前最主要的篩查手段，但中孕期三聯(lián)血清學篩查的檢出率僅在70%左右，且有高于5%的假陽性率，讓這一技術存在明顯的不足。

結合我國14.7/萬的唐氏綜合征發(fā)生率，通俗地解釋一下前述兩個數(shù)字：在1萬名接受血清學唐篩的孕婦中，會有大約500名孕婦被告知為高風險，但接受穿刺診斷后，最終確診的真正唐氏兒只有9~10人；約98%高風險孕婦接受了不必要的穿刺，承受了一定的宮內感染和流產風險。此外，在篩查低風險、未接受穿刺診斷的孕婦中，有4~6名唐氏兒被漏診。血清學唐篩技術的局限性，決定了每10個唐氏兒中有3~4個會被漏診。

鑒于血清學唐篩并不理想的檢出率和陽性預測值，針對唐氏綜合征的篩查，尋找一項更加精準的產前篩查技術顯得尤為重要，無創(chuàng)DNA產前檢測（NIPT）應運而生。NIPT技術是基于大規(guī)模平行測序技術平臺，通過對孕婦外周血中游離胎兒DNA的檢測，發(fā)現(xiàn)來自21、18、13號染色體的游離胎兒DNA片段含量的改變，進行胎兒常見染色體非整倍體異常的預測。

2012年，原衛(wèi)生部全國產前診斷技術專家組就該技術進行了論證，認為NIPT是一種近于診斷水平的產前篩查新技術。有專家表示，NIPT可以準確鎖定靶向疾病的遺傳學病因，雖與血清學唐篩一樣，均取孕婦外周血血樣進行檢測，但其在檢出率、陽性率、陽性預測值方面均具有顯著的優(yōu)勢，21-三體異常的檢出率可達98%~99%，而假陽性率僅為0.2%。這意味著，在1萬名接受NIPT檢測的孕婦中，僅有1~2名孕婦需要接受不必要的穿刺診斷；在具有更高檢測準確性的同時，NIPT大大減少了由于侵入性產前診斷操作帶來的手術風險，完全可以取代傳統(tǒng)血清學唐篩。

據(jù)初步估算，NIPT進入我國市場以來，已為近1000萬名孕婦提供了檢測服務，檢出了數(shù)萬名三體綜合征患兒。盡管其具有極高的準確性和安全性，但與傳統(tǒng)血清學唐篩相比，服務數(shù)量仍遠遠不足，經濟因素成為其推廣受阻的主要原因。

目前，我國開展孕中期唐篩三聯(lián)法的收費一般在200元左右，而且已基本在各地納入財政補助或醫(yī)保報銷，個人實際負擔金額更低；而NIPT最初的收費標準普遍在2000元以上，且沒有相關財政補助或醫(yī)保報銷政策，但這一狀況應該得到改變。鄔玲仟教授曾針對兩種檢測技術，牽頭開展了一項衛(wèi)生經濟學相關研究，結果顯示，綜合考慮因假陽性帶來的不必要穿刺診斷、漏診帶來的唐氏兒診療照護帶來的資源消耗等因素，只要例均收費控制在1620元以內，開展NIPT的社會經濟成本就會低于血清學唐篩，可以帶來更高的社會收益。目前，絕大多數(shù)地方的收費標準已經低于這一費用臨界點，廣東省深圳市已將NIPT納入醫(yī)保報銷。

貢獻中國智慧——染色體異常篩查再解世界難題

事實上，導致唐氏綜合征的21-三體只是產前診斷發(fā)現(xiàn)的全部染色體異常中的一部分，甚至21、18、13三大染色體三體的占比也僅為1/4左右；其他的染色體異常問題同樣可導致嚴重的出生缺陷，需要在產前篩查和診斷中予以高度重視。

比如染色體微缺失/微重復綜合征（MMS）常見的臨床表現(xiàn)包括先天性畸形、器官功能障礙、生長發(fā)育遲緩、智力殘疾、自閉癥等。目前，已被發(fā)現(xiàn)的染色體微缺失/微重復綜合征有300余種，綜合發(fā)病率遠高于唐氏綜合征的發(fā)病率；而且MMS大多為新發(fā)突變，其發(fā)生與孕婦年齡無關，常規(guī)產前檢測技術難以發(fā)現(xiàn)，將NIPT檢測范圍擴展至染色體微缺失/微重復，也是臨床的迫切需求。

專家表示，國際上對檢測MMS的探索從未停止。多個國家和地區(qū)的科研院所、臨床機構和檢測企業(yè)等已開展大量研究，但對以DiGeorge綜合征為代表的MMS檢測的陽性預測值均不理想，無法達到臨床一線應用的條件。直至不久前，本文開始所述的這項中國研究結果的發(fā)表，讓人們又重新燃起了希望。

該研究由中南大學醫(yī)學遺傳學研究中心、湖南家輝遺傳?？漆t(yī)院、湖南省婦幼保健院、聯(lián)合我國一家創(chuàng)新型生物科技公司貝瑞基因共同完成。該研究招募了94085名自然受孕的檢測者，通過無創(chuàng)胎兒游離DNA檢測并行篩查非整倍體綜合征、微缺失/微重復綜合征，結果顯示，在成本較低的低測序深度的基礎上，通過拓展性無創(chuàng)DNA產前檢測技術（NIPT-Plus），不僅保持了非整倍體的高陽性預測值，而且對全基因組MMS也獲得了理想的陽性預測值，其中最常見的DiGeorge綜合征的陽性預測值達93%，遠超同期國際同類技術水平。

“NIPT技術亟待升級應用，但在推廣至臨床應用必須有過硬的臨床研究數(shù)據(jù)支持，我們的研究成果得到了同行的高度肯定。”鄔玲仟教授表示，該領域的國際同行認為這一研究具有里程碑式的意義，“近10萬人的大樣本人群跟蹤隨訪為NIPT-Plus作為臨床一線篩查技術提供了有力證據(jù)，為相關臨床指南的制定提供了有力支撐”。

貝瑞基因公司首席信息官于福利博士表示，染色體片段缺失/重復和MMS的致病性CNVs一般只有幾兆至幾十兆堿基，片段較??；二代測序技術噪音較大，檢測基因拷貝數(shù)變異很難；孕婦外周血中胎兒DNA含量分布峰值較低、信號微弱等，都是NIPT技術應用于MMS檢測的技術難點。貝瑞基因利用PCR-free專利技術實現(xiàn)了較好的降噪效果，新的生物信息算法極大優(yōu)于其他算法，加之臨床團隊和研發(fā)團隊緊密配合促進技術迭代，共同促成了此次技術和研究上的重大突破。

鄔玲仟教授表示，未來在更大范圍內實現(xiàn)NIPT及NIPT-Plus技術在臨床的應用，還需要加強教育宣傳工作，讓百姓和醫(yī)務人員都能意識到NIPT篩查的重要意義；還要加強產前診斷中心的服務能力建設，NIPT-Plus技術將覆蓋眾多的染色體異常疾病，要提高醫(yī)務人員對這些疾病篩查的辨識能力；同時要嚴格篩查技術開展的質量控制和規(guī)范管理?！癗IPT-Plus技術相關研究的例子，很好地說明了國家提倡的產、學、研一體化，非常有利于科技和產業(yè)的發(fā)展，最終造福老百姓?！?/p>